武汉方舱医院里的特殊生日会
来源:武汉方舱医院里的特殊生日会发稿时间:2020-03-28 05:02:02


历史上流感病毒在全球人类中已经大暴发34次。大家印象比较深的是1918年的西班牙流感,其实不过是这次给人们留下的资料最多。现在平峰年份每年全球死于流感的人30万左右,远远超出我国新冠肺炎疫情3000人死亡,所以流感疫苗的研究是非常重要的,另外相对也比较成熟。这些流感病毒,如果经过减毒处理,比如经过福尔马林或者甲醛浸泡以后,活性有所减弱,就不具备致病性了,这就是活疫苗。如果用高热或者福尔马林长期浸泡病毒,它就会变成灭活疫苗。甲肝病毒有活疫苗也有灭活疫苗,都很好用。另外也有裂解疫苗,将病毒裂解了病毒就不再存活。还有类病毒颗粒疫苗,类病毒颗粒没有病毒核酸,但是保留病毒的免疫原性。现在用的最多是减毒疫苗。近年来随着技术进步,逐渐发展出了DNA疫苗、合成肽疫苗和亚单位疫苗。合成肽疫苗和亚单位疫苗比较相似,不同的是合成肽是合成的抗原,亚单位疫苗是提取的抗原。

除了针对这三个目标(目标动物的研究,溢出事件的人类哨兵的监测,一般人群的监测)进行研究和阻断外,还有两个重要的点也不能忽视,一个是中间宿主,目前为止我们还不敢最终确定它就是来自蝙蝠。但是穿山甲或者SARS病毒的果子狸都是中间宿主,我们找到确切的中间宿主也可以切断传播途径。另一个是传播媒介,比如疟疾主要通过蚊虫叮咬传播,如果加强灭蚊工作或者防止蚊虫叮咬也可以使传染病得到阻断。现在疟疾在全球的发病率显著下降,最有效的措施不是青蒿素,而是蚊帐,人群普遍使用了蚊帐以后,疟疾的发病率显著减少。

今天要谈的题目是有关新发传染病的应对与策略。

我们做过乙肝病毒DNA疫苗的临床试验,发现单纯注射很难进入到肌肉细胞里,因此要用基因枪,这样转染效率就会比较高。即便如此,DNA疫苗表达出的抗原量并不充足,所以虽然DNA疫苗从生产、制备和早期研发角度来讲是最容易研发的疫苗,但是如何让其产生足够的抗原还有待解决。那么有人问直接注射mRNA行不行呢?近年来一些科研人员也开发出了mRNA疫苗,它在体内的表达可能比DNA疫苗更加简单,因此表达的抗原量会比较成熟。但是RNA疫苗的技术还处于比较早期的阶段,还有许多的问题需要解决。

那么除了以上这些措施,我们还能制定哪些策略来预防和减轻疫情暴发呢?一个是要提高病原体检测能力。这次我们花了很短时间就得到了冠状病毒的全基因序列,然后建立了PCR检测方法以及抗体检测方法,这些技术的进步提高了病原体检测能力。另一个是现在大家关注最多的是疫苗和药物的研发。显然疫苗的研究是应对新发传染病暴发最好的措施。但是我们要知道疫苗从实验室到人类应用要经历四个阶段。一开始是发现阶段。首先我们要找到一个合适的免疫源,这个免疫源可以是病原体的全部,也可以是病原体有效的抗原部分,能够刺激人类产生中和抗体。目前,大家在新闻上看到了一些我们国家研究的新消息,这些都是在候选疫苗的研发早期阶段。据我所知,在动物实验中还没有验证。所以应该说我国的疫苗研究或者全球疫苗的研发处在非常早期的阶段。找到了有效的抗原,经过动物试验验证之后,才能进行人类安全性及有效性试验,验证疫苗的安全性、有效性要求非常高,这一阶段仍然要花费很长时间。经过验证以后才能大规模生产。生产以后还要有积累和储存,并运送交付到处于危险的人群中,所以这是一个漫长的过程。

国际货币基金组织(IMF)

企业即使投入资金也可能无法研制出疫苗,而企业是需要盈利的,因此就需要政府和慈善基金来做这方面的投入。在这方面做得的比较好的是比尔和梅琳达?盖茨基金会、世界经济论坛、威康信托基金会、以及挪威政府、印度政府于2016年共同成立的流行病防疫和创新联盟(CEPI),德国和日本政府也作为投资方加入。他们主要研究哪些疾病呢?2018年WHO专家列出了优先研发的疾病,比如马堡肺炎、中东呼吸综合症、SARS,还有X疾病,就是未知疾病。现在看来新冠肺炎疫情就是X疾病中的一种,也可能还会有其他疾病。

为了控制新发传染病,牛俊奇认为需要做好目标动物的研究、“人类哨兵”的监测和一般人群的监测。他同时讲解了如何针对新发传染病开展快速检验、疫苗研发、新药研发,以及疫苗和药物研发的困难与机遇。

刚才提到了疫苗的研发,但我们也需要找到一些药物。在这次新冠病毒流行过程中,中国新药注册网站上注册的开始临床研究的药物有200多种,这200多种是不是都会成功呢?绝大多数注定是要失败的。我们应该研究哪一类药物呢?要从抗菌素中学习,有广谱抗菌素,抗病毒药物中利巴韦林和干扰素是广谱的抗病毒药物,其余的药物都是非常专一的,治疗乙肝就是乙肝,治疗流感就是流感,不会治疗其它的疾病。但是也有例外,比如治疗艾滋病的药治疗乙肝也有效,如果能有这样一个广谱抗病毒药物,即使再暴发一个新的病毒,这个广谱抗病毒药物也能够发挥作用,这是最理想的情况。以往的药物,是一个药物治疗一个病,治疗靶点可以是病毒的蛋白酶,但是一个药物能不能把所有病毒的蛋白酶都抑制住呢?这就是一药多用。除了蛋白酶,比如多聚酶,RNA指导的聚合酶或者DNA指导的聚合酶都可以,只要把这些酶抑制住,就可以实现一药多用。这些药是针对靶向病毒的,如果提高机体的抗病毒能力,是不是对所有病毒也能起到抑制作用呢?这也是另一种思路,这样一来就变成“一药多用”或者“一石多鸟”。

再看新发传染病相对风险的全球分布。红色是高发热点地区。a图是野生动物来源的新发传染病的热点地区,在中国东部,在孟加拉、印度、巴基斯坦、某些非洲以及某些欧洲地区都是高发地区。b图这一类也是动物源性的传染病,但以家禽家畜为主。针对这一类传染病,中国、印巴次大陆仍然是高发区。c图这一类是耐药细菌造成的新发传染病,在中国、印巴次大陆以及欧洲的部分地区都是高发的热点地区。d图是依靠媒介传播的传染病,中国仍然是热点地区,也包括印巴次大陆和非洲一些国家。